青龙二年，卢毓被调入京城任侍中。在此之前，散骑常侍刘劭曾接受皇帝诏命制定法律，尚未完成。卢毓上疏论述古今法律的意义，认为法律应该一致，不应有模棱两可之处，使那些奸猾之吏得以容纳私情。侍中高堂隆多次对明帝营建宫殿之事提出尖锐的意见，明帝很不高兴，卢毓说：“我听说君王贤明，臣下就正直，古代圣明的君王担心看不到自己的过错，所以设置让臣下敢于进谏的鼓。亲近的臣子尽心规劝，这正是我们这些人不如高堂隆的地方。高堂隆，大家都认为他狂放直率，陛下应该宽容他。”卢毓任侍中三年，多次对朝政发表争论的意见。皇帝下诏书说：“任命官吏、按才能评定品级，这是连圣明的君主都感到难办的事，必须要有好的辅佐，推荐适合的人才，废弃不称职的人。侍中卢毓生性坚贞，心境公平，为人纯正，可以说是通过检验具有成绩，在自己的职位上坚持不懈工作的人。现任命卢毓担任吏部尚书。”明帝要卢毓自己挑选接替他的工作的人，说：“能像你这样的人才行。”卢毓荐举散骑常侍郑冲，明帝说：“文和这个人，我很了解，再荐举我所不知道的人。”于是卢毓又荐举阮武、孙邕，明帝便任用孙邕。

前此诸葛诞、邓飏等驰名誉，有四聪八达之诮，帝疾之。时举中书郎，诏曰：“得其人与否，在卢生耳。选举莫取有名，名如画地作饼，不可啖也。”毓对曰：“名不足以致异人，而可以得常士。常士畏教慕善，然后有名，非所当疾也。愚臣既不足以识异人，又主者正以循名案常为职，但当有以验其后。故古者敷奏以言，明试以功。今考绩之法废，而以毁誉相进退，故真伪浑杂，虚实相蒙。”帝纳其言，即诏作考课法。会司徒缺，毓举处士管宁，帝不能用。更问其次，毓对曰：“敦笃至行，则太中大夫韩暨；亮直清方，则司隶校尉崔林；贞固纯粹，则太常常林。”帝乃用暨。毓于人及选举，先举性行，而后言才。黄门李丰尝以问毓，毓曰：“才所以为善也，故大才成大善，小才成小善。今称之有才而不能为善，是才不中器也。”丰等服其言。

在此之前诸葛诞、邓飏等人博取名誉，当时有所谓“四聪”、“八达”的讥嘲，明帝很讨厌他们。这时要荐举中书郎，明帝下诏说能不能得到适合的人，就取决于卢先生了。挑选、举拔人才不能取决于名声，名声好像画在地上的饼，是不能吃的。”卢毓回答说根据名声选拔不能得到特殊的人才，但可以得到普通的人才。普通的人才服从教令、向往善行，然后便有了名声，这是不应该讨厌的。愚臣既无能识别特殊人才，而我主管的工作又正是以根据名声考察普通人才为职责的，只是应当在其任职后有办法考察其是否真正合格。所以古代先让臣下陈述自己的工作情况，然后以实际的政绩来检验。现在考核的办法已经废除，而根据人们的褒贬来决定官吏的进退升降，所以真假混杂、虚实难分。”明帝采纳他的意见，马上下诏制订考察官吏的制度。正好司徒缺位，卢毓荐举处士管宁担任，明帝不能任用。明帝又问还有谁可担任，卢毓回答说：“如果就忠诚、厚道、身体力行而言，则是太中大夫韩暨；如果就坦率、正直、清廉而言，则是司隶校尉崔林；如果就坚贞、为人纯正而言，则是太常常林。”明帝便任用了韩暨。卢毓评价人以及挑选、提拔官员，首先着眼于气质、品行，然后再讲才干。黄门侍郎李丰曾经问卢毓这样做的原因，卢毓回答说：“才干是用来办好事的，所以大才办成大好事，小才办成小好事，现在被称为有才干的人却不能办好事，这是才干不符合标准。”李丰等人佩服他的见解。

齐王即位，赐爵关内侯。时曹爽秉权，将树其党，徙毓仆射，以侍中何晏代毓。顷之，出毓为廷尉，司隶毕轨又枉奏免官。众论多讼之，乃以毓为光禄勋。爽等见收，太傅司马宣王使毓行司隶校尉，治其狱。复为吏部尚书，加奉车都尉，封高乐亭侯，转为仆射，故典选举，加光禄大夫。高贵乡公即位，进封大梁乡侯。封一子亭侯。*丘俭作乱，大将军司马景王出征，毓纲纪后事，加侍中。正元三年，疾病，逊位。迁为司空，固推骠骑将军王昶、光禄大夫王观、司隶校尉王祥。诏使使者即授印绶，进爵封容城侯，邑二千三百户。甘露二年薨，谥曰成侯。孙藩嗣。毓子钦、珽，咸熙中钦为尚书，珽泰山太守。 []

齐王继承皇位后，赐给卢毓关内侯的爵位。当时曹爽把持政权，准备树立他的党羽，调卢毓任尚书仆射，让侍中何晏接替卢毓的职务。不久，又把卢毓调出尚书台担任廷尉，司隶校尉毕轨又向皇上诬陷卢毓而罢免了卢毓的职务。许多官员为卢毓辩冤，于是让卢毓担任光禄勋。曹爽等人被逮捕后，太傅司马懿让卢毓代理司隶校尉，审理曹爽的案件。接着又担任吏部尚书，加领奉车都尉，封为高乐亭侯，转任尚书仆射，照旧负责选举，加领光禄大夫。高贵乡公继承皇位后，卢毓进封为大梁乡侯。卢毓的一个儿子封为亭侯。毋丘俭叛乱时，大将军司马师出兵征讨，卢毓留在京城管理朝廷事务，加领侍中。正元三年，卢毓患病，要求退位。朝廷提升他任司空，卢毓坚决推荐骠骑将军王昶、光禄大夫王观、司隶校尉王祥担任。皇帝当即下诏派使者授予卢毓印章，晋爵为容城侯，食邑二千三百户。甘露二年卢毓逝世，谥号为成侯。他的孙子卢藩为继承人。卢毓的儿子卢钦、卢埏，咸熙年间，卢钦任尚书，卢挺任泰山太守。

评曰：桓阶识睹成败，才周当世。陈群动仗名义，有清流雅望；泰弘济简至，允克堂构矣。魏世事统台阁，重内轻外，故八座尚书，即古六卿之任也。陈、徐、卫、卢，久居斯位，矫、宣刚断骨鲠，臻、毓规鉴清理，咸不忝厥职云。

评论说：桓阶能看清成败，在当时可称才识周备。陈群很重名节，有高雅声望；陈泰广助天下，为人简易，确实能继承父祖的遗业。魏代政务都归台阁，重视尚书台而轻忽其他机构，所以八位尚书，即相当于古代六卿之职。陈、徐、卫、卢，都久居此位，陈矫、徐宣刚直、果断；卫臻、卢毓见识深刻、精于事理，他们都无愧于所任的职务。

臣松之以为傅嘏识量名辈，寔当时高流。而此评但云“用才达显”，既于题目为拙，又不足以见嘏之美也。

《魏书》曰：阶祖父超，父胜，皆历典州郡。胜为尚书，著名南方。